1. 背景
N-亚硝胺（也称为亚硝胺）是一类物质，其中许多是强致突变剂，已被列为可能的人类致癌物。自2018年6月监管机构获悉血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）缬沙坦中存在N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，亚硝胺杂质一直是制药行业和全球监管机构关注的问题。
2023年7月7日，EMA发布了修订版“针对上市许可持有人/申请人关于CHMP意见的问答，欧盟Regulation (EC) No 726/2004第5(3)条关于人用药品中亚硝胺杂质的转介”。 更新包括 N-亚硝胺分类和确定可接受摄入量（AI）的新科学方法，以及一个单独的附录，列出了 EMA 非临床工作组（NcWP）已确定其 AI 的 N-亚硝胺。
2023年8月4日，FDA发布了一份立即实施的新指南“Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs)”，为药品生产商和申请人提供了一个推荐的框架，用于对NDSRIs进行基于风险的安全性评估，可能存在于已获批和已上市的药品以及FDA正在审评的产品中。
2. 法规指南
监管机构 | EMA | FDA | PMDA | NMPA |
相关法规 | l EMA人用药中的亚硝胺杂质 – 评估报告 -2020/06/25更新 l MAH/申请人问答：关于人用药中的亚硝胺杂质（条款5（3）转介）的 CHMP 意见-2023/07/28更新 | l 人用药中亚硝胺杂质的控制 - 2021/02/24更新 l 亚硝胺原料药相关杂质的推荐可接受摄入量限度-2023/08/04更新 | l 「医薬品におけるニトロソアミン類の混入リスクに関する自主点検について」に関する質疑応答集（Q&A）について-2020/12/22更新 l 医薬品におけるニトロソアミン類の混入リスクに関する自主点検について-2021/10/08更新 | l 国家药监局药审中心关于发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》的通告（2020年1号） -2020/05/08更新 |
实施计划 | 上市许可持有人指南： 步骤一：风险评价 化药为2021年3月31日之前 生物药为2021年7月1日之前 步骤二：确认检测 化药为2022年9月26日 步骤三：更新上市许可 化药为2023年10月1日之前 生物药为2023年7月1日之前 | l 亚硝胺杂质： 确认检测及申请变更：2023年10月1日或之前。 l 亚硝胺原料药相关杂质： 1) 风险评估：2023年11月1日之前 2) 确认检测及申请变更：2025年8月1日之前 | 1) 风险评估：2023年4月30日之前 2) 确认检测：NA 3) 变更申报：2024年10月31日之前 | 无 |
3. 典型控制限度
截止2023年07月28日，EMA官网上共更新了83个亚硝胺杂质的推荐AI限度，其中74个为NDSRIs；截止2023年08月04日，FDA官网上共更新了251个NDSRIs的推荐AI限度。我们对EMA和FDA已经公布的AI限度进行了对比，典型药物AI限度对比如下：
亚硝胺 | AI限度（ng/day） | |
EMA | FDA | |
NDMA | 96 | 96 |
NDEA | 26.5 | 26.5 |
NMBA | 96 | 96 |
NMPA | 34.3 | 26.5 |
EIPNA/NIPEA | 26.5 | 26.5 |
DIPNA/NDIPA | 26.5 | 26.5 |
亚硝胺原料药 相关杂质 | 来源 | AI限度（ng/day） | |
EMA | FDA | ||
N-nitroso-atomoxetine | Atomoxetine （托莫西汀） | 100 | 26.5 |
N-nitroso-desmethyl-chlorpheniramine | Chlorpheniramine （氯苯那敏） | / | 26.5 |
N-nitroso-desmethyl-venlafaxine | Venlafaxine （文拉法辛） | / | 26.5 |
N-nitroso-epinephrine | Epinephrine (肾上腺素) | / | 100 |
N-nitroso-phenylephrine | Phenylephrine (去氧肾上腺素) | / | 100 |
N-nitroso-ambroxol | Ambroxol （氨溴索） | 400 | / |
N-nitroso-amlodipine | Amlodipine （氨氯地平） | / | 1500 |
N-nitroso-levamlodipine | Levamlodipine （左旋氨氯地平） | / | 1500 |
N-nitroso-desmethyl-erythromycin | Erythromycin （红霉素） | / | 1500 |
N-nitroso-folic acid | Folic Acid (叶酸) | / | 1500 |
N-nitroso-ciprofloxacin | Ciprofloxacin （环丙沙星） | 1500 | / |
N-nitroso-diclofenac | Diclofenac （双氯芬酸） | 1500 | 1500 |
N-nitroso-levofloxacin | Levofloxacin （左氧氟沙星） | 1500 | / |
N-nitroso-metoprolol | Metoprolol （美托洛尔） | 1500 | 1500 |
N-nitroso-moxifloxacin | Moxifloxacin （莫西沙星） | 1500 | 1500 |
N-nitroso-nifedipine | Nifedipine （硝苯地平） | / | 1500 |
N-nitroso-nimodipine | Nimodipine （尼莫地平） | / | 1500 |
N-nitroso-salbutamol | Salbutamol （沙丁胺醇） | 1500 | 1500 |
N-nitroso-vildagliptin | Vildagliptin （维格列汀） | 1500 | / |
2-nitroso-octahydrocyclopenta(c)pyrrole | Gliclazide （格列齐特） | 1700 | / |
4. 亚硝胺杂质产生机理
2019年12月5日，发现一线降糖药二甲双胍中NDMA可能高于可接受限度，并启动召回。经过研究，产生原因如下：